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天骥搅拌式反应釜:连续流工艺是如何放大的?辉瑞科学家对于连续流工艺开发的总结

浏览次数: 发布日期:2019-09-16 13:36

一、背景先容

搅拌式反应釜专业生产厂家无锡天骥化工设备2019年9月16日讯  相比于传统的釜式反应工艺,连续流工艺具备高效,节能,安全,无放大效应等系列优势。因此,小分子API的连续流制造被公认为会带来巨大的经济效益,特别是涉及危险的强放热反应以及难于放大的过程。

 

此外,由于连续流反应器具有相当的稳定性,操作全自动化,自动记录等优点。且具有很强的数据追溯性,便于品质管理,受到了FDA的青睐。

 

Vaborbactam是Rempex医药企业发现的一种环硼酸β-内酰胺酶抑制剂。Rempex 企业现在是Melinta Therapeutics (美利达医疗)的一部分。Vaborbactam与Meropenem (美罗培南)合用,最近被批准用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎,其商业名称为“Vabomere” 。

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图1. vaborbactam的合成方案

 

α-氯代烷基硼酸酯4,作为β-内酰胺酶抑制剂(Vaborbactam)的一个重要中间体,一直以来主要是通过Matteson反应合成的,机理如下:

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图2. Matteson 反应机理

 

二、小试连续流探索

这是一个典型的低温反应、反应速度快、放热量大。其传统釜式工艺存在反应收率低,过程难控制以及放大困难等问题。编辑寻求连续流,希翼借此找到解决方案。对于如何实现连续流合成及后处理,编辑设计了如下的一套Matteson反应的连续流工艺,具体如下:

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图3. Matteson反应连续流工艺示意图

 

编辑对比了连续流工艺和传统釜式工艺在收率上的差异。

 

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表1. Matteson反应连续流工艺和釜式工艺结果

 

从结果可以看到,连续流工艺可以达到90%的收率,而釜式结果只能达到75%。

 

前途是光明的,连续流让编辑看到了希翼,但道路是曲折的。由于后处理过程中氯化锌淬灭会有固体析出,且放热明显,会导致两个问题:1)连续流工艺会堵塞;2)非对映异构体含量会增加。因此,编辑对后处理淬灭工艺进行了研究,具体如下:

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图4. 后处理两种淬灭工艺示意图

 

如上图所示,反应液经反应器R3后,直接进入淬灭模块,这里编辑尝试了两种淬灭工艺:  连续循环淬灭和连续搅拌罐串联淬灭,并对其结果进行了比较,结果如下:

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表2. 两种淬灭工艺结果比较

 

从上表中可以看,相比于连续搅拌罐串联淬灭,连续循环淬灭可以在比较温和的条件下(≥10℃)得到仅有1.3%非对映异构体含量的产物,而搅拌罐仅能得到2.6%,其选择性更高。此外,连续循环淬灭在成本和安全方面更具优势。

 

三、中试放大

解决了小试研究的技术问题,编辑对该工艺进行了中试放大。

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表3. 中试装置运行结果

 

从表3可以明显看出,流动反应器可以长时间连续操作,证明了装置的稳定性,并提供具有高收率(>90%)和高选择性(非对映体比率>95:5)的α-氯代烷基硼酸酯4。因此,编辑决定将这一进程进一步扩大到商业规模。

 

四、商业化规模生产

在做了充分准备的情况下,该企业在其中一个制药生产设施上组装并运行了生产规模的流动反应装置。利用该设备,连续生产了几百公斤中间体4,纯度和收率都很高。

 

为了进一步提高生产率,又安装了第二条相同流量的反应器装置。通过这两组装置,根据需要,一次可生产几吨质量相同的中间体4。

 

该产品、工艺和设备在2017年顺利通过了FDA的审核。

 

表4. 商业cGMP生产与小试、中试结果比较

 

从表4可以看出,分离出的产品纯度很高,先进的实验室设备的结果在生产规模上复制得非常好。通过对生产过程中氯化锌急冷的控制,进一步提高了非晶比。此外,该产品可以分离出非常好的收率,证明了流动反应器对该工艺的可行性。

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五、实验总结:

 

  • 通过连续流合成搭配连续循环淬灭后处理工艺,Matteson反应从复杂的釜式工艺转化为连续流生产,提高了反应收率和选择性。

  • 更重要的是大大提高了反应的可放大性和安全性。

  • 该连续流工艺完全符合cGMP生产。该产品、工艺和设备在2017年顺利通过了FDA的审核。

  • 这种革命性技术为其他的API生产提供了一个全新的方向。

 

参考文献:Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019


 

辉瑞科学家对于连续流工艺开发的总结

辉瑞 (Pfizer) 科学家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上发表了一篇综述(DOI:10.1021 / jm2006029 ),系统地阐述了该如何进行连续流工艺的研究,并且列出了很多的案例。这对于初入连续流的工艺研究人员具有很好的启示。

 

任何新技术的实施都在开始的时候都会遇到很多障碍,连续流技术也是一样。首先,编辑认为在设计反应的时候需要改变思维方式,需要注意到以前没有注意到的事项,例如反应速度,固体的产生。而且连续流技术对研究人员有更高的要求,要了解一些工程类常识,对反应的动力学和机理要有更加深刻的认识,还需要与化工技术人员密切合作,这样才能有效利用连续流这个新的工具。

 

根据龙沙的一份报告,大约60%的反应能受益于连续流工艺。但是要得到好的结果,需要做很多的改变才能真切的获得益处。例如,大约40%的反应有固体,有固体并不意味着就不能进行连续流实验,这就需要实验人员做很多的改变,包括反应试剂、反应温度及加料方式等等。

 

很多反应在传统的处理过程中存在很大的安全隐患或者小试工艺难于放大生产。化学家在设计这些路线时,往往需要极力避免这些不利因素,导致合成路线较长,或者使用很贵的替换试剂。而连续流为化学家提供了另外一种思路,可以避免这些不利因素,有效降低成本。

 

另外,编辑也特意提到了过程强化概念。所谓过程强化,就是通过提升温度、增加反应物浓度和压力等来提升反应速度、降低反应时间,最终达到提高反应收率和选择性等目的。这些技术通常只用于大化工,而使用微通道反应器之后,这项技术也能给传统的精细化工和制药行业带来很多变化。微反应就是一项利用过程强化,提升反应速度以达到降低反应持液量,同时增加反应选择性和收率的一项新技术。

 

案例展示

 

编辑在该文章里面,列举了很多反应都能在连续流里面有很好的应用,下面来一一展示。

 

1.硝化案例:

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图1:氨基类化合物硝化

 

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图2:氨基咪唑的硝化

 

这些硝化都是危险反应,该文献报导的这些案例不仅能很好地解决安全问题,而且对于选择性也有提升。

 

如图2的甲基咪唑的硝化,主反应和副反应是一对竞争反应,温度对反应非常敏感。当超温时,会产生杂质9。相比于釜式反应,微通道具有更好的换热效率,使用微通道反应器严格控制反应温度,化合物9大幅度减少。

 

编辑在文中也提到,对于辉瑞企业的硝化反应,基本上都是使用微通道反应器技术来解决。

 

 

2. 氟化案例:

氟原子在现代药物中有很好的应用,氟代也是一个重要的课题,该类反应都是快反应,特别适合微通道反应器,以下是一些案例:

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图3:酮类化合物的直接氟代

 

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图4:使用DAST时间进行二氟代

 

直接氟代可以使用DAST和selectfluor试剂,相对于F2,这些试剂安全多了,但也存在安全隐患。而使用微通道反应器可以解决这些问题。

 

(小编注:使用康宁碳化硅微通道反应器,可以直接使用氟气进行氟代,既经济又高效。)

 

 

3.有机金属试剂参与的反应:

金属有机化合物在药物合成当中是一种非常常用的试剂,这类试剂易燃易爆。这类反应在动力学属于快反应,反应往往非常剧烈,通常需要在低温下缓慢滴加,防止反应过于剧烈导致失控。

 

编辑对这类反应列举的例子也非常多,具体如下图所示:

 

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图5:正丁基锂参与的取代反应

 

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图6:正丁基锂参与的多步取代和加成反应

 

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图7:LiHMDS参与的多步取代和加成反应

 

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图8:苯基格氏试剂参与的加成反应

 

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图9:烷基试剂参与的多步反应

 

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图10:有机锌试剂参与的反应

 

另外,此类反应往往在工艺放大时有明显的放大效应。而微通道反应器对于这类反应非常合适,完美解决了能耗问题,放大问题和选择性问题。

 

4.有气体产生的反应:

经常有人问,反应过程产生气体如何处理?编辑对这类问题也有解答,微通道完全可以解决有气体产生的反应,而且效果不错。

 

编辑列举了很多例子,例如Curtius rearrangement,该反应产生大量的氮气。

 

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图11:使用DPPA的Curtius rearrangement反应在微通道反应器中的应用

 

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图12:使用叠氮化钠的Curtius rearrangement反应在微通道反应器中的应用

 

又如Sandmeyer反应,先进行重氮化,再进行氯代或者溴代或者碘代,该反应在医药和农药中都有广泛的应用。

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图13:重氮化之后的碘代反应(类似于Sandmeyer反应)

 

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图14:氨基变成磺酰氯的反应在微通道反应器中的应用

 

 

5.有危险中间体参与的反应:

对于传统思维,在合成路线选择的时候,危险的中间体或者产物在反应温度下不稳定的情况往往都是极力避免的。而使用微通道反应器之后,大家就不需要有这样的禁忌。

 

微通道反应器持液量少,与传统搅拌式反应釜相比,具有本质安全等特性。一些熟知的危险中间体,比如重氮甲烷,重氮化合物,叠氮化合物都可以直接在微通道反应器上使用。

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图15:重氮化合物扩环反应在微通道反应器中的应用

 

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图16:重氮化合物环合反应在微通道反应器中的应用

 

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图17:叠氮化合物高温环合反应在微通道反应器上的应用

 

总结:

微通道反应器在很多化学反应中都有很好的应用,而且在很多反应中都有明显的优势,包括但不限于,硝化反应,卤代反应,低温强碱反应,重氮反应,叠氮反应。研究人员唯一要变的是,拥抱这个新技术,转变思维,做出更经济,更加绿色的化学工艺。

参考文献:Journal of Medicinal Chemistry DOI:10.1021 / jm2006029

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